A mutáns őssejtek megszegik a fejlődés szabályait

Ha eltávolítanak egy gént a fejlődő szívsejtekből, azok hirtelen agysejt-prekurzorokká alakulnak, ami arra készteti a Gladstone kutatóit, hogy újragondolják a sejtazonosságot.

Nyomtatásbarát, PDF és e-mail

Képzeld el, hogy süteményt sütsz, de elfogy a só. A tészta a hiányzó összetevők ellenére is úgy néz ki, mint a süteménytészta, ezért betakarjuk a sütőbe, és összekulcsoljuk az ujjainkat, és arra számítunk, hogy a végén valami egészen közel áll a szokásos süteményhez. Ehelyett egy órával később jön vissza, és talál egy teljesen megfőtt steaket.

Gyakorlati viccnek hangzik, de ez a fajta megdöbbentő átalakulás az, ami valójában történt egy egér őssejttel, amikor a Gladstone Institutes tudósai csak egy gént távolítottak el – a szívsejtekké váló őssejtek hirtelen hasonlítottak az agysejtek előfutáraira. A tudósok véletlen megfigyelése felforgatja azt, amit tudni véltek arról, hogy az őssejtek hogyan alakulnak kifejlett sejtekké, és hogyan tartják meg identitásukat az érés során.

"Ez valóban megkérdőjelezi azokat az alapvető fogalmakat, hogy a sejtek hogyan tartják meg az irányt, miután elindultak a szív- vagy agysejtekké válás útján" - mondja Benoit Bruneau, PhD, a Gladstone-i Szív- és érrendszeri Betegségek Intézetének igazgatója és a XNUMX-ban megjelent új tanulmány vezető szerzője. Természet.

Nincs visszaút

Az embrionális őssejtek pluripotensek – képesek differenciálódni vagy átalakulni mindenféle sejtté egy teljesen kialakult felnőtt testben. De sok lépésre van szükség ahhoz, hogy az őssejtek felnőtt sejttípusokat hozzanak létre. A szívsejtekké válás útján például az embrionális őssejtek először mezodermává differenciálódnak, amely a legkorábbi embriókban található három primitív szövet egyike. Az ösvényen lefelé a mezoderma sejtek elágaznak, hogy csontokat, izmokat, ereket és dobogó szívsejteket képezzenek.

Általánosan elfogadott, hogy ha egy sejt elkezdett differenciálni ezen utak valamelyikén, nem fordulhat meg, hogy más sorsot választhasson.

„Szinte minden sejtsorsról beszélő tudós a waddingtoni táj képét használja, amely nagyon úgy néz ki, mint egy síterep különböző sípályákkal, amelyek meredek, egymástól elválasztott völgyekbe ereszkednek le” – mondja Bruneau, aki egyben William H. Younger Chair is. a Gladstone-i szív- és érrendszeri kutatásban, valamint a San Francisco-i Egyetem gyermekgyógyász professzora (UCSF). "Ha egy cella egy mély völgyben van, nincs mód arra, hogy átugorjon egy teljesen másik völgybe."

Egy évtizeddel ezelőtt Shinya Yamanaka, a Gladstone vezető kutatója felfedezte, hogyan lehet a teljesen differenciált felnőtt sejteket átprogramozni indukált pluripotens őssejtekké. Bár ez nem tette lehetővé a sejteknek a völgyek közötti ugrálást, úgy működött, mint egy sífelvonó, amely visszatér a differenciálódási táj tetejére.

Azóta más kutatók felfedezték, hogy a megfelelő kémiai jelzésekkel egyes sejteket szorosan rokon típusokká lehet alakítani a „közvetlen újraprogramozásnak” nevezett folyamat révén – például egy parancsikont az erdőn keresztül a szomszédos sípályák között. De egyik esetben sem tudtak a sejtek spontán ugrani a drasztikusan eltérő differenciálódási utak között. Különösen a mezoderma sejtek nem válhattak olyan távoli típusok előfutáraivá, mint az agysejtek vagy a bélsejtek.

Az új tanulmányban azonban Bruneau és munkatársai azt mutatják, hogy meglepetésükre a szívsejt-prekurzorok valóban közvetlenül átalakulhatnak agysejt-prekurzorokká – ha hiányzik a Brahma nevű fehérje.

Meglepő megfigyelés

A kutatók a Brahma fehérje szerepét vizsgálták a szívsejtek differenciálódásában, mert 2019-ben felfedezték, hogy együtt működik más, a szívképződéshez kapcsolódó molekulákkal.

Egér embrionális őssejtekből álló edényben CRISPR genom-szerkesztési megközelítést alkalmaztak a Brm gén (a Brahma fehérjét termelő) gén kikapcsolására. És észrevették, hogy a sejtek már nem differenciálódnak normál szívsejt-prekurzorokká.

„10 nap differenciálódás után a normál sejtek ritmikusan vernek; egyértelműen szívsejtek” – mondja Swetansu Hota, PhD, a tanulmány első szerzője és a Bruneau Lab munkatársa. „De Brahma nélkül csak egy tömeg inert sejt volt. Egyáltalán nincs verés.”

További elemzések után Bruneau csapata rájött, hogy a sejtek azért nem vernek, mert Brahma eltávolítása nemcsak a szívsejtekhez szükséges géneket kapcsolta ki, hanem az agysejtekben szükséges géneket is aktiválta. A szív prekurzor sejtek most agyi prekurzor sejtek voltak.

A kutatók ezután a differenciálódás minden lépését követték, és váratlanul felfedezték, hogy ezek a sejtek soha nem tértek vissza pluripotens állapotba. Ehelyett a sejtek sokkal nagyobb ugrást tettek az őssejt útvonalak között, mint azt korábban valaha is megfigyelték.

„Amit láttunk, az az, hogy a Waddington-táj egyik völgyében lévő cella megfelelő körülmények között átugorhat egy másik völgybe anélkül, hogy először lifttel visszamenne a csúcsra” – mondja Bruneau.

Tanulságok a betegségekhez

Míg a sejtek környezete egy laboratóriumi edényben és egy egész embrióban meglehetősen eltérő, a kutatók megfigyelései tanulságokat tartalmaznak a sejtek egészségéről és betegségeiről. A Brm gén mutációit veleszületett szívbetegséggel és agyműködést érintő szindrómákkal hozták összefüggésbe. A gén számos rákbetegségben is szerepet játszik.

"Ha a Brahma eltávolítása a mezoderma sejteket (például a szívsejt-prekurzorokat) ektoderma sejtekké (például agysejt-prekurzorokká) alakíthatja az edényben, akkor talán a Brm gén mutációi teszik lehetővé egyes rákos sejteknek azt a képességét, hogy jelentős mértékben megváltoztassák genetikai programjukat." mondja Bruneau.

Az eredmények alapkutatási szinten is fontosak – teszi hozzá –, mivel rávilágíthatnak arra, hogy a sejtek hogyan változtathatják meg karakterüket olyan betegségekben, mint például a szívelégtelenség, valamint a regeneratív terápiák kifejlesztésében, például új szívsejtek indukálásával.

"Tanulmányunk azt is elmondja, hogy a differenciálódási utak sokkal bonyolultabbak és törékenyebbek, mint azt gondoltuk" - mondja Bruneau. „A differenciálódás útjainak jobb ismerete segíthet megértenünk a veleszületett szív- és egyéb hibákat is, amelyek részben a hibás differenciálódásból erednek.”

Nyomtatásbarát, PDF és e-mail

A szerzőről

szerkesztő

Az eTurboNew főszerkesztője Linda Hohnholz. Székhelye a Hawaii állambeli Honoluluban található eTN főhadiszállása.

Írj hozzászólást

eTurboNews | eTN