Új megközelítés a rák immunterápiáinak súlyos mellékhatásainak megelőzésére

Legyen szó ritka autoimmun betegségekkel küzdő gyermekekről vagy új, ígéretes immunterápiákat kereső rákos betegekről, egyre többen szereznek tudomást az immunrendszer túlzott reakcióinak egy gyakran halálos formájáról, amit „citokinviharnak” neveznek.              

Azok a klinikusok és tudósok is, akik régóta ismerik a citokinviharokat, azt is tudják, hogy ezek kiváltásában számos tényező közrejátszik, és csak néhány kezelés lassítja le. A Cincinnati Children's csapata most arról számolt be, hogy korai stádiumban sikerült megszelídíteni néhány citokinvihart azáltal, hogy megzavarta az immunrendszerünkben aktivált T-sejtekből származó jeleket. 

A részletes eredményeket 21. január 2022-én tették közzé a Science Immunology folyóiratban. A tanulmánynak három vezető szerzője van: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain és Amanpreet Singh Chawla, PhD, akik korábban a Cincinnati Children's munkatársai voltak. A vezető levelező szerző Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, az immunbiológiai osztály professzora és a Cincinnati Children's Gyulladás- és Tolerancia Központ társigazgatója volt.

„Ez a felfedezés azért fontos, mert egereken kimutattuk, hogy az ilyen típusú T-sejt-vezérelt citokinviharokban szerepet játszó szisztémás gyulladásos folyamatok mérsékelhetők” – mondja Pasare. „További munkára lesz szükség annak megerősítésére, hogy az egereknél alkalmazott megközelítés biztonságos és hatékony lehet az emberek számára is. De most világos célt kell követnünk.”

Mi az a citokin vihar?

A citokinek apró fehérjék, amelyeket szinte minden sejttípus választ ki. Több tucat ismert citokin lát el egy sor létfontosságú, normális funkciót. Az immunrendszerben a citokinek segítik a T-sejteket és más immunsejteket, hogy megtámadják és eltávolítsák a behatoló vírusokat és baktériumokat, valamint leküzdjék a rákot.

De néha citokin „vihar” ered, ha túl sok T-sejt van a csatában. Az eredmény túlzott gyulladás lehet, amely extrém, akár végzetes károsodást is okozhat az egészséges szövetekben.

Az új kutatás rávilágít a jelátviteli folyamatra molekuláris szinten. A csapat jelentése szerint legalább két független útvonal létezik, amelyek gyulladást váltanak ki a szervezetben. Míg a gyulladásnak van egy jól ismert és megalapozott módja a külső betolakodókra való reagálásnak, ez a munka egy kevésbé ismert utat ír le, amely „steril” vagy nem fertőzéssel kapcsolatos immunaktivitást vált ki.

Reményteli hír a rákellátásban

Az elmúlt évek két legizgalmasabb rákkezelési fejlesztése az ellenőrzőpont-gátlók és a kiméra antigénreceptor T-sejt-terápia (CAR-T) kifejlesztése volt. Ezek a kezelési formák segítenek a T-sejteknek felismerni és elpusztítani a rákos sejteket, amelyek korábban elkerülték a szervezet természetes védekezőképességét.

Számos, a CAR-T technológián alapuló gyógyszert jóváhagytak a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), follikuláris limfóma, köpenysejtes limfóma, mielóma multiplex és B-sejtes akut limfoblaszt leukémia (ALL) elleni küzdelemben. Közben. számos ellenőrzőpont-gátló segít a tüdőrákban, a mellrákban és számos más rosszindulatú daganatos betegségben szenvedőknek. Ezek a kezelések közé tartozik az atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) és pembrolizumab (Keytruda).

Egyes betegeknél azonban ezek a kezelések lehetővé tehetik, hogy a vad T-sejtek rajok megtámadják az egészséges szöveteket, valamint a rákot. Egy sor egér- és laboratóriumi kísérlet során a Cincinnati Children's kutatócsoportja beszámol arról, hogy felderítették a T-sejtek helytelen viselkedéséből eredő gyulladás forrását, és bemutatják a megelőzés módját.

„Azonosítottunk egy kritikus jelátviteli csomópontot, amelyet az effektor memória T-sejtek (TEM) használnak a veleszületett immunrendszer széles körű gyulladáskeltő programjának mozgósítására” – mondja Pasare. "Azt találtuk, hogy a citokintoxicitás és az autoimmun patológia teljesen megmenthető a T-sejt-vezérelt gyulladás több modelljében, ha megzavarják ezeket a jeleket génszerkesztéssel vagy kis molekulájú vegyületekkel."

Kezelés nélkül a CAR-T-terápia által kiváltott citokinvihart kiváltó egerek 100 százaléka öt napon belül elpusztult. Az aktivált T-sejtekből származó jelek blokkolására antitestekkel kezelt egerek 80 százaléka azonban legalább hét napig túlélte.

A felfedezés nem vonatkozik a COVID-19-re

Sok SARS-CoV-2 vírus által súlyos fertőzésben szenvedő ember szintén citokinvihart szenvedett el. Lényeges különbségek vannak azonban a vírusfertőzés által kiváltott szisztémás gyulladás és az aktivált T-sejtek által okozott szökött gyulladás „steril” formája között.

„Azonosítottunk egy olyan géncsoportot, amelyet egyedülállóan olyan TEM-sejtek indukálnak, amelyek nem vesznek részt a vírusos vagy bakteriális fertőzésekre adott válaszban” – mondja Pasare. "Ez a veleszületett aktiválás e két mechanizmusának eltérő fejlődését jelzi."

A következő lépések

Elméletileg egy, az egérkísérletekben használthoz hasonló antitestkezelést lehetne adni a rákos betegeknek, mielőtt CAR-T-terápiát kapnának. De további kutatásra van szükség annak meghatározásához, hogy ez a megközelítés elég biztonságos-e ahhoz, hogy humán klinikai vizsgálatokban teszteljék.

Amellett, hogy a rákkezelés egy ígéretes formáját több ember számára elérhetővé teszi, ennek a steril gyulladásos útnak a szabályozása hasznos lehet a három nagyon ritka autoimmun betegség egyikével született gyermekek számára, beleértve az IPEX-szindrómát, amelyet a FOXP3 gén mutációja okoz; CHAI-betegség, amely a CTLA-4 gén hibás működéséből ered; és LATIAE betegség, amelyet az LRBA gén mutációi okoznak.