Új információ arról, hogy a hasnyálmirigysejtek közötti áthallás miként vezetheti elő a cukorbetegség ritka formáit

A mutáns emésztőenzimek a közeli inzulintermelő béta-sejtekben aggregálódnak, és olyan örökletes állapotot váltanak ki, amely fényt deríthet a hasnyálmirigy egyéb betegségeire.

Nyomtatásbarát, PDF és e-mail

A hasnyálmirigyben az inzulintermelő béta-sejtek más hormontermelő endokrin sejtekkel csoportosulnak, és körülveszik őket a hasnyálmirigy exokrin sejtjei, amelyek emésztőenzimeket választanak ki. A Joslin Diabetes Center kutatói most kimutatták, hogy a ritka örökletes betegség, a fiatalok érett cukorbetegsége (MODY) egyik formáját a hasnyálmirigy exokrin sejtjeiben generált mutált emésztőenzimek irányítják, amelyeket aztán a szomszédos inzulintermelő béta-sejtek felvesznek.

Ez az eredmény segíthet megérteni a hasnyálmirigy egyéb betegségeit, beleértve az 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegséget is, amelyekben a két sejtcsoport közötti abnormális molekuláris áthallás káros szerepet játszhat – mondta a Joslin vezető kutatója, Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Társszekció A Joslin-szigetek és a regeneratív biológia részleg vezetője, valamint a Harvard Medical School orvostudományi professzora.

A MODY legtöbb változatát a béta-sejtekben fehérjéket expresszáló gének egyetlen mutációja okozza. A MODY egyik MODY8 nevű formájáról azonban ismert, hogy a közeli exokrin sejtekben lévő mutált gén elindítja ezt a káros folyamatot – mondta Kulkarni, a munkát bemutató Nature Metabolism cikk megfelelő szerzője. Laboratóriumának tudósai felfedezték, hogy a MODY8-ban a mutáns gén által generált emésztőenzimek aggregálódnak a béta-sejtekben, és károsítják egészségüket és inzulinfelszabadító funkciójukat.

"Míg az endokrin és az exokrin hasnyálmirigy két különálló részből áll, amelyek funkciója eltérő, szoros anatómiai kapcsolatuk alakítja sorsukat" - mondta Sevim Kahraman, PhD, a Kulkarni laboratórium posztdoktori kutatója és a tanulmány vezető szerzője. "Az egyik részben kialakuló kóros állapot rontja a másikat."

„Bár a MODY8 nagyon ritka betegség, fényt deríthet a cukorbetegség kialakulásában szerepet játszó általános mechanizmusokra” – mondta Anders Molven, PhD, a szerző, a norvégiai Bergeni Egyetem professzora. „Eredményeink azt mutatják, hogy egy betegség, amely az exokrin hasnyálmirigyben kezdődik, végül hogyan befolyásolhatja az inzulintermelő béta-sejteket. Úgy gondoljuk, hogy az ilyen negatív exokrin-endokrin áthallás különösen fontos lehet az 1-es típusú cukorbetegség egyes eseteinek megértésében.”

Kulkarni elmagyarázta, hogy a MODY8-ban lévő mutált CEL (karboxil-észter-lipáz) gén szintén az 1-es típusú cukorbetegség kockázati génje. Ez felveti a kérdést, hogy az 1-es típusú cukorbetegség egyes esetei a béta-sejtekben is tartalmazzák-e ezeket az aggregált mutáns fehérjéket, mondta.

A vizsgálat egy humán exokrin (acináris) sejtvonal módosításával kezdődött, hogy kifejezze a mutáns CEL fehérjét. Amikor a béta-sejteket mutált vagy normál exokrin sejtekből származó oldatban fürdettük, a béta-sejtek mind a mutált, mind a normál fehérjéket felvették, és nagyobb számban hozták be a mutált fehérjéket. A normál fehérjék a béta sejtekben szabályos folyamatok során lebomlanak, és néhány óra alatt eltűntek, a mutáns fehérjék azonban nem, hanem fehérje aggregátumokat képeztek.

Tehát hogyan befolyásolták ezek az aggregátumok a béta-sejtek működését és egészségét? Kahraman és munkatársai egy sor kísérletben bebizonyították, hogy a sejtek nem választanak ki olyan jól az inzulint igény szerint, lassabban szaporodnak és sebezhetőbbek a halállal szemben.

Ezeket a sejtvonalakból származó eredményeket emberi donoroktól származó sejtekkel végzett kísérletekkel erősítette meg. Ezt követően emberi exokrin sejteket (ismét a mutált vagy a normál emésztőenzimet expresszáló) humán béta-sejtekkel együtt transzplantált egy egérmodellbe, amelyet emberi sejtek befogadására terveztek. "Még ebben a forgatókönyvben is kimutathatja, hogy a mutált fehérjét a béta-sejt ismét jobban felveszi, mint a normál fehérjét, és oldhatatlan aggregátumokat képez" - mondta Kulkarni.

Ezenkívül a MODY8-ban szenvedő emberek hasnyálmirigyét vizsgálva, akik más okok miatt haltak meg, a kutatók megállapították, hogy a béta-sejtek tartalmazták a mutáns fehérjét. „Egészséges donoroknál még a normál fehérjét sem találtuk a béta-sejtben” – mondta.

„Ez a MODY8 történet eredetileg emésztési problémákkal küzdő cukorbetegek klinikai megfigyelésével kezdődött, ami közös genetikai nevező megtalálásához vezetett” – mondta el Helge Raeder, MD, társszerző és a Bergeni Egyetem professzora. „A jelenlegi tanulmányban ezeket a klinikai eredményeket mechanikusan összekapcsoljuk a körrel. Várakozásunkkal ellentétben egy normálisan a bélbe szánt emésztőenzimet félrevezették, hogy beteg állapotban bejusson a hasnyálmirigy-szigetecskébe, ami végül az inzulin szekréciót veszélyeztette.

Ma a MODY8-ban szenvedő betegeket inzulinnal vagy orális cukorbetegség gyógyszerekkel kezelik. Kulkarni és kollégái keresni fogják a módokat testreszabottabb és személyre szabottabb terápiák tervezésére. "Például feloldhatjuk ezeket a fehérje-aggregátumokat, vagy korlátozhatjuk aggregációjukat a béta-sejtben?" ő mondta. "Jeleket meríthetünk abból, amit más betegségekben, például az Alzheimer-kórban és a Parkinson-kórban tanultunk, amelyek hasonló aggregációs mechanizmussal rendelkeznek a sejtekben."

Nyomtatásbarát, PDF és e-mail

A szerzőről

szerkesztő

Az eTurboNew főszerkesztője Linda Hohnholz. Székhelye a Hawaii állambeli Honoluluban található eTN főhadiszállása.

Írj hozzászólást

eTurboNews | eTN